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    Sonderforschungsbereich 688

    Funktion der Hey und Hes bHLH-Faktoren im vaskulären System

    M. Gessler

    Zusammenfassung

    Hey und Hes bHLH-Transkriptionsfaktoren kontrollieren als Überträger von Notch Signalen Differenzierung und Zellschicksale im kardiovaskulären System. Sie sind im Rahmen der embryonalen Entwicklung sowie in der Gewebshomöostase und pathologischen Prozessen essentiell am Funktionieren dieser Gewebe beteiligt. Hey1, Hey2 und HeyL steuern im Herzen die Bildung von Septen und Klappen. Hey1, Hey2 und Hes1 sind in Blutgefäßen für die Angiogenese und Arterialisierung sowie den späteren Erhalt dieser Strukturen notwendig.  

    Für Hey1/2 und Hes1 konnten wir in HEK293-, ES-Zellen und daraus abgeleiteten Kardiomyozyten genomweit Zielgene identifizieren - v.a. Regulatoren der Genexpression und Entwicklungskontrollgene. Diese Analysen werden derzeit auf in vitro differenzierte Hey1/2- deletierte Endothelzellen erweitert. Die drei bHLH-Faktoren besitzen weitgehend überlappende Ziele und sie wirken vor allem als Repressoren. Die Regulationsamplitude ist eher gering, was trotz drastischer Phänotypen im Knockout auf eine modulierende Rolle hindeutet. Eine Reihe von Kandidaten wurden mittels Mutanten und transgenen Mäusen bereits in vivo validiert.  

    Unser Hauptaugenmerk liegt nun auf der Interaktion Hey1/Hey2 sowie Hes1 zu späteren Zeitpunkten der Gefäßbildung und in der Regeneration. Wir planen alle drei Gene endothelspezifisch zu deletieren und die Mäuse zu unterschiedlichen Zeitpunkten zu phänotypisieren bzw. daraus isolierte Endothelien molekular zu charakterisieren. Das Repertoire an Zielgenen soll durch RNAseq bestimmt werden. Die funktionelle Validierung erfolgt in Mäusen mit Knockout bzw. Überexpression der betreffenden Gene.  

    Während Hey1/2 und Coup-TFII antagonistisch auf die arterielle vs. venöse Differenzierung wirken, gibt es eine relevante Koexpression in lymphatischen Endothelien, die wir näher untersuchen indem wir das „venöse“ Coup-TFII Zielgen-Repertoire mit den „arteriellen“ Hey-Zielgenen vergleichen. Wir hoffen auf diese Weise das molekulare Netzwerk der endothelialen Differenzierung, der Arteriogenese, und der lymphatischen Entwicklung stadienabhängig besser zu verstehen.

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    SFB 688 Mechanismen und Bildgebung von Zell-Zell- Wechselwirkungen im kardiovaskulären System
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