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    Sonderforschungsbereich 688

    Die pathophysiologische Rolle des KKS beim ischämischen Schlaganfall

    C. Kleinschnitz

    Zusammenfassung

    Thrombose und Entzündung sind Schlüsselfaktoren bei der Schlaganfallentstehung und Ausbreitung.

    Über das Kallikrein/Kinin-System (KKS) werden sowohl proinflammatorische, als auch prothrombotische Signalkaskaden aktiviert. Wir konnten zeigen, dass Kininogen (KNG) thrombose- und entzündungsfördernde Effekte im Schlaganfallmodell vermittelt und die Störung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) verstärkt (Langhauser et al., Blood 2012). Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass sich durch die Gabe von C1-Inhibitor (C1-Inh), einem endogenen Inhibitor von Blutgerinnungsfaktor XII (FXII) und Plasmakallikrein (PK), die Ödembildung und Entzündung nach zerebraler Ischämie signifikant verringern lässt (Heydenreich et al., Stroke 2012). Zudem führte die Blockade von FXIIa mittels rHA-Infestin-4 in Mäusen zu einer massiven Reduktion der Thrombusbildung ohne dabei das intrakranielle Blutungsrisiko zu erhöhen (neues Prinzip der „blutungsfreien Antithrombose“) (Hagedorn et al., Circulation 2010). Schließlich wurde das Konzept der „Thrombo-Inflammation“ beim Schlaganfall weiterentwickelt, also das Zusammenspiel von Thrombose und Entzündung an der neurovaskulären Einheit (reviewed in: Magnus et al., Curr Opin Neurol 2012), mit einem besonderen Schwerpunkt auf T-Zellen (Kleinschnitz et al., Blood 2010; Blood 2013).

    Durch die Charakterisierung transgener Mäuse und die Anwendung neuer pharmakologischer Inhibitoren sollen die pathophysiologische Relevanz und das therapeutische Potenzial des KKS im Schlaganfallmodell weiter untersucht werden. Dazu stehen spezifische Antikörper gegen KNG bzw. FXII, rekombinant exprimierte KNG-Fragmente sowie PK-defiziente Tiere zur Verfügung. Außerdem beabsichtigen wir in einem translationalen Ansatz, die bisher erzielten Ergebnisse zur Funktion des KKS bei der zerebralen Ischämie an alten und komorbiden Tieren zu verifizieren. Ein weiterer Projektteil geht der Frage nach, welche Quellen der lokalen Thrombingenerierung (intrinsisches vs. extrinsisches System vs. Thrombozyten) für die Störung der BHS nach zerebraler Ischämie verantwortlich sind.

     Schlaganfall: Neuer Ansatz für die Therapie

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    SFB 688 Mechanismen und Bildgebung von Zell-Zell- Wechselwirkungen im kardiovaskulären System
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