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    Sonderforschungsbereich 688

    Vaskuläre Effekte der natriuretischen Peptide (NPe)

    M. Kuhn

    Zusammenfassung

    Das kardiale atriale natriuretische Peptid (ANP) hat wichtige endokrine blutdruck- und blutvolumenregulierende Funktionen. Der Rezeptor, die Guanylyl Cyklase-A (GC-A), wird in hoher Dichte im Gefäßendothel (EC) exprimiert und mediiert Anstiege des endothelialen cGMP, aber die physiologische Bedeutung war lange unklar. Unsere Beobachtungen an einem genetischen Mausmodell mit konditioneller, endothelspezifischer Deletion der GC-A zeigten erstmals in vivo, dass die vaskulären, endothelialen Effekte von ANP eine kritische Bedeutung für die hypotensiven und hypovolämischen Funktionen dieses Herzhormons haben. Ein chronischer Verlust der endothelialen ANP Effekte (EC GC-A KO) führt bereits unter basalen, unbelasteten Bedingungen zu arterieller Hypertonie und Hypervolämie. Bemerkenswerterweise sind die akuten, hypovolämischen Effekte von ANP völlig aufgehoben. Um zu untersuchen, ob diese hypervolämische Hypertonie durch Veränderungen der mikrovaskulären endothelialen Permeabilität und des transkapillären Flüssigkeitsaustausches hervorgerufen wird, haben wir Methoden der Vitalmikroskopie an implantierten Rückenhautkammern und am M. Cremaster etabliert. In beiden Modellen führte ANP zu milden Anstiegen der postkapillären Extravasation von FITC-Albumin. Dieser Effekt war an Mäusen mit globaler oder endothelialer GC-A Deletion völlig aufgehoben.  Weiterhin haben wir den Effekt von ANP auf lokale, endotheliale Modulatoren des Vasotonus untersucht. Biochemische und funktionelle Analysen an EC GC-A KO Tieren zeigten, dass ANP keinen Einfluss auf die endotheliale Expression und Aktivität von Endothelin-1 und Stickstoff Monoxid/NO hat.

    Unsere Beobachtungen an kultivierten mikrovaskulären Endothelzellen ließen vermuten, dass natriuretische Peptide nicht nur blutdrucksenkende Effekte, sondern weiterhin auch stimulierende Effekte auf die Proliferation und Migration von Endothelzellen ausüben. Wir sind daher der Bedeutung für Angiogenese / Arteriogenese in vivo nachgegangen. Wir haben sowohl postischämische Reperfusion / Angiogenese (nach Hinterlaufischämie) als auch die Mikrogefäßversorgung im hypertrophierten Myokard (nach transverser Aortenkonstriktion) untersucht. Laser-Doppler-Messungen der Perfusion, Histologie/Morphometrie und MR-Angiographie zeigten, dass Mäuse mit globaler oder endothelspezifischer GC-A Ablation eine gestörte Angiogenese/Arteriogenese haben. Interessanterweise scheint lokal (in der ischämischen Skelettmuskulatur oder im hypertrophierten Myokard) produziertes, parakrin wirkendes B-typ natriuretisches Peptid (BNP, ein weiterer spezifischer Ligand der GC-A) diese protektiven endothelialen Effekte zu vermitteln.

    In der nächsten Förderperiode des SFB wollen wir diese endokrinen und parakrinen Effekte von ANP/BNP auf die endotheliale Permeabilität und die Angiogenese sowie die intrazellulären Mediatoren/Effektoren in vitro/in vivo weiter charakterisieren. Ein zentrales Vorhaben für beide Projektteile ist die Generierung und Charakterisierung eines neuen Mausmodells mit konditioneller, endothelspezifischer Deletion der cGMP-abhängigen Protein Kinase I, als möglichem dem GC-A-Rezeptor nachgeschalteten Signalträger.

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    SFB 688 Mechanismen und Bildgebung von Zell-Zell- Wechselwirkungen im kardiovaskulären System
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