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    Sonderforschungsbereich 688

    Vergleichende Modellierung von Signalwegen in Thrombozyten Kurztitel: Modellierung thrombozytärer Signalwege

    T. Dandekar

    Zusammenfassung

    Aktivierende und inhibitorische Signal-kaskaden im humanen Thrombozyten wurden erfolgreich modelliert (Modelle und Datenbank) und durch Proteomik und funktionelle Experimente validiert. Der Einfluss weiterer Signalkaskaden (Ca2+- und Mg2+-Modulation) und der Vergleich mit dem murinen Thrombozyt und Mutationen wird nun genutzt, um die Aktivierung und Inhibition des Thrombozyten besser zu verstehen (Abb. 1) und mit experimentellen Gruppen des SFB weiter zu validieren. Dabei werden neue Werkzeuge und Modelle geschaffen (komparative Thrombozytendatenbank; Ca2+-Aktivierungskaskade; Mg2+-Modulation), die über den SFB hinaus zur Verfügung stehen.

     Abb. 1. Netzwerk um ITAM-GPVI-ADAM10. Die komplexe Verschaltung der Phosphorylierung (rote Pfeile) dieser Proteine im Thrombozyten wird durch die PlateletWeb Knowledgebase Datenbank (http://plateletweb.bioapps.biozentrum.uni-wuerzburg.de/plateletweb.php) an diesem Beispiel einer aktivierenden Kaskade verdeutlicht.

    Kinasen (Dreiecke) und Proteinsubstrate (Kreise) sind nicht phosphoryliert (gelb), phosphoryliert (rot) oder es ist sogar gesichert, dass sie im Thrombozyten phosphoryliert sind (blau). Für eine Reihe von Proteinstellen liegen detaillierte Informationen über einzelne Reste vor (klein eingezeichnet). Jede Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung ist ein molekularer Schaltvorgang. Netzwerkgraphen wie der dargestellte können deshalb direkt als Grundlage für unsere Boole´schen Modellierungs-algorithmen und auch für semiquantitative Modelle der Thrombozytenaktivierung und -inhibition genutzt und analysiert werden. Damit können Systemzustände, Rückkoppelungsschleifen, resultierende Aktivierung oder Inhibition (Boole´sches Modell), aber auch Abfolgen der Signalaktivierung und ihre relative Stärke bestimmt werden (semi-quantiatives Modell, Mischnik et al., 2013;2014).


    Mischnik M, Gambaryan S, Subramanian H, Geiger J, Schütz C, Timmer J, Dandekar T. A comparative analysis of the bistability switch for platelet aggregation by logic ODE based dynamical modeling. Mol Biosyst. 2014 Jul 1;10(8):2082-2089.
    PubMed PMID: 24852796.


    Mischnik M, Boyanova D, Hubertus K, Geiger J, Philippi N, Dittrich M, Wangorsch G, Timmer J, Dandekar T. A Boolean view separates platelet activatory and inhibitory signalling as verified by phosphorylation monitoring including threshold behaviour and integrin modulation. Mol Biosyst. 2013 Jun;9(6):1326-39.

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    SFB 688 Mechanismen und Bildgebung von Zell-Zell- Wechselwirkungen im kardiovaskulären System
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