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Intern
    Sonderforschungsbereich 688

    CEACAM1-Isoprostan-Interaktion bei Initiierung und Progression der Atherosklerose

    S. Ergün

    Zusammenfassung

    Carcinoembryonal Antigen-related Cell Adhesion Molecule-1 (CEACAM1 = Cc1) wirkt pro-angiogenetisch und stabilisiert neugebildete Blutgefäße. Unsere kürzlich publizierten Ergebnisse zeigen nun erstmalig die spontane Entwicklung endothelialer Dysfunktion und kleiner atherosklerotischer Läsionen in der Aorta von Cc1-Knockout (Cc1-/-)-Mäusen. Zudem finden wir in Cc1-/--Mäusen eine Steigerung der NADPH-Oxidase-Aktivität und erhöhte Plasmakonzentrationen von f2-Isoprostanen (Najjar et al Am J Physiol Endocrinol Metab, 2013). Isoprostane wiederum wirken über den Thromboxan-A2-(TP)-Rezeptor anti-angiogen und begünstigen die Bildung atherosklerotischer Plaques. Zusammenfassend deuten diese Befunde auf eine endothel-protektive und anti-atherosklerotische Wirkung von Cc1 hin. 

    Ziel dieses Projekts ist es daher, die Mechanismen des potentiell atheroprotektiven Effekts von Cc1 unter besonderer Berücksichtigung einer Cc1-Isoprostan-Wechselwirkung zu untersuchen. Hierfür werden wir zunächst analysieren, ob Gewebe-spezifischer Cc1-Rescue (Endothel, myeloide Zellen) den vaskulären Phänotyp von Cc1-/--Mäusen beeinflusst. Zudem werden wir analysieren, ob Cc1-Defizienz (Gewebe-spezifisch oder global) bzw. endotheliale Cc1-Überexpression die Initiierung und Progression der Atherosklerose in weiteren Mausmodellen wie ApoE-/-) bzw. Low Density Lipoprotein Rezeptor-KO (Ldlr-/-) im Sinne des postulierten atheroprotektiven Effekts von Cc1 beeinflusst. Des Weiteren werden wir eruieren, ob die exogene Erhöhung der Isoprostan-Plasmakonzentrationen den vaskulären Phänotyp von Cc1-/--Mäusen TP-Rezeptor-abhängig verstärkt, während TP-Rezeptor-Defizienz diesen mildert. In diesem Zusammenhang werden wir zudem untersuchen, ob Isoprostane über den TP-Rezeptor die selektiv verstärkte Expression von Cc1 im Endothel atherosklerotischer Aortenbereiche im ApoE-/--Mausmodell reduzieren und so endothel-protektive Cc1-Effekte abschwächen. Letztlich werden wir in Endothelzellen (EZ) in vitro durch Überexpression Phosphorylierungs-defizienter Cc1-Mutanten (Shc-, SHP-1/-2, Calmodulin-Bindungsstellen) bzw. durch shRNA-vermittelten Knockdown potentieller Interaktionspartner von Cc1 den Einfluss von Cc1 auf die endotheliale NADPH-Oxidase-Aktivität, Isoprostan-Bildung und subzelluläre eNOS-Lokalisation sowie NO-Bioverfügbarkeit analysieren. Wir erwarten, dass das Projekt neue Erkenntnisse zur Rolle von Cc1 und Isoprostanen bei der Initiierung und Progression der Atherosklerose liefert.