Deutsch Intern
    Sonderforschungsbereich 688

    CEACAM1-Isoprostan-Interaktion bei Initiierung und Progression der Atherosklerose

    S. Ergün

    Zusammenfassung

    Carcinoembryonal Antigen-related Cell Adhesion Molecule-1 (CEACAM1 = Cc1) wirkt pro-angiogenetisch und stabilisiert neugebildete Blutgefäße. Unsere kürzlich publizierten Ergebnisse zeigen nun erstmalig die spontane Entwicklung endothelialer Dysfunktion und kleiner atherosklerotischer Läsionen in der Aorta von Cc1-Knockout (Cc1-/-)-Mäusen. Zudem finden wir in Cc1-/--Mäusen eine Steigerung der NADPH-Oxidase-Aktivität und erhöhte Plasmakonzentrationen von f2-Isoprostanen (Najjar et al Am J Physiol Endocrinol Metab, 2013). Isoprostane wiederum wirken über den Thromboxan-A2-(TP)-Rezeptor anti-angiogen und begünstigen die Bildung atherosklerotischer Plaques. Zusammenfassend deuten diese Befunde auf eine endothel-protektive und anti-atherosklerotische Wirkung von Cc1 hin. 

    Ziel dieses Projekts ist es daher, die Mechanismen des potentiell atheroprotektiven Effekts von Cc1 unter besonderer Berücksichtigung einer Cc1-Isoprostan-Wechselwirkung zu untersuchen. Hierfür werden wir zunächst analysieren, ob Gewebe-spezifischer Cc1-Rescue (Endothel, myeloide Zellen) den vaskulären Phänotyp von Cc1-/--Mäusen beeinflusst. Zudem werden wir analysieren, ob Cc1-Defizienz (Gewebe-spezifisch oder global) bzw. endotheliale Cc1-Überexpression die Initiierung und Progression der Atherosklerose in weiteren Mausmodellen wie ApoE-/-) bzw. Low Density Lipoprotein Rezeptor-KO (Ldlr-/-) im Sinne des postulierten atheroprotektiven Effekts von Cc1 beeinflusst. Des Weiteren werden wir eruieren, ob die exogene Erhöhung der Isoprostan-Plasmakonzentrationen den vaskulären Phänotyp von Cc1-/--Mäusen TP-Rezeptor-abhängig verstärkt, während TP-Rezeptor-Defizienz diesen mildert. In diesem Zusammenhang werden wir zudem untersuchen, ob Isoprostane über den TP-Rezeptor die selektiv verstärkte Expression von Cc1 im Endothel atherosklerotischer Aortenbereiche im ApoE-/--Mausmodell reduzieren und so endothel-protektive Cc1-Effekte abschwächen. Letztlich werden wir in Endothelzellen (EZ) in vitro durch Überexpression Phosphorylierungs-defizienter Cc1-Mutanten (Shc-, SHP-1/-2, Calmodulin-Bindungsstellen) bzw. durch shRNA-vermittelten Knockdown potentieller Interaktionspartner von Cc1 den Einfluss von Cc1 auf die endotheliale NADPH-Oxidase-Aktivität, Isoprostan-Bildung und subzelluläre eNOS-Lokalisation sowie NO-Bioverfügbarkeit analysieren. Wir erwarten, dass das Projekt neue Erkenntnisse zur Rolle von Cc1 und Isoprostanen bei der Initiierung und Progression der Atherosklerose liefert.

    Kleine atherosklerotische Plaques (Pl) in der Aorta (A) von und massive Erhöhung des Plasma-Isoprostanspiegels (B) bei Cc1-/--Mäusen. Durch Cc1-/- fällt seine modulierende Wirkung auf endotheliale Tyrosinkinase-Rezeptoren, wie z.B. VEGFR-2 aus (C). Dies wiederum könnte zu der nachgewiesenen Steigerung der NADPH-Oxidase-Aktivität führen, wodurch zu vermehrter Bildung von ROS und Isoprotanen kommen kann. Untersucht wird zudem, ob und inwiefern Isoprotane selbst mit Cc1 interagieren. Schließlich könnte Cc1 über Calmodulinbindung (CaM) die intrazelluläre Translokation von eNOS in Endothelzellen und dadurch die NO-Bioverfügbarkeit beeinflussen
    Contact

    SFB 688 Mechanismen und Bildgebung von Zell-Zell- Wechselwirkungen im kardiovaskulären System
    Josef-Schneider-Straße 2
    97080 Würzburg

    Email

    Find Contact